静脉注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIG)是一种从血浆分离得到的生物制剂,其主要成分是IgG,最早用于治疗原发性免疫缺陷病。随后,人们发现IVIG的治疗作用并不局限于抗体替代治疗,其在炎症性疾病、自身免疫性疾病和肾移植中也发挥着免疫调节作用。

其作用机制复杂,可以通过多种途径发挥作用,包括:

1.干扰抗体与靶细胞的结合,封闭网状内皮细胞上的Fc受体。

2.输入的大量IgG反馈性使抗体产生减少。

3.增强辅助性T淋巴细胞(TH细胞)的作用,起免疫调节作用;还可抑制B淋巴细胞产生和(或)使某些细胞因子产生减少。

4.IVIG中含有大量抗独特型抗体,后者可以抑制抗体生成,中和自身抗体。

5.中和抗原和毒素。

6.使循环系统中免疫复合物变为不可溶解而易被清除。

7.阻断免疫复合物介导的炎症反应,抑制内皮细胞的活化,减少补体介导的损伤。

8.阻止血小板粘附于血管壁,减少血栓形成。

9.抑制白细胞介素1(IL-1)的生成,起退热作用,且可降低患者过高的肿瘤坏死因子和干扰素。

10.增加中性粒细胞的趋化、吞噬和杀菌功能。

如今IVIG在肾移植中已广泛用于致敏患者的脱敏治疗、ABO血型不相容(ABOincompatible,ABOi)肾移植、抗体介导的排斥反应(antibody-mediated rejection,AMR)以及部分感染性疾病的治疗。然而,IVIG作用机制复杂,尚无法用统一的机制解释,可能通过多种机制同时发挥作用,如免疫球蛋白(immunoglobin,Ig)G的Fc段与受体结合调控炎症反应和自身抗体代谢,IgG的Fab段中和特异性分子,IVIG阻碍补体激活等。

1. 1.IVIG的成分与适应。IVIG是以1000人份以上的健康人血浆为原料分离得到的,1gIVIG中约含107种抗体分子。现代的分子生物学技术并不足以生产出效果堪比人源性IVIG的广谱Ig,因此IVIG是特殊且不可替代的。IVIG由95%以上的IgG,及少量IgM、IgA、IgD、IgE、细胞因子、趋化因子和细胞因子受体等可溶性分子组成。不同厂家的IVIG中IgG含量和亚型比例均接近正常血清,而除IgM外,IgA、IgD、IgE等含量差异较明显。

IVIG的使用方法包括小剂量替代治疗和大剂量免疫调节治疗。小剂量替代治疗常用于治疗原发性免疫缺陷病,其作用在于为机体补充Ig。而大剂量的IVIG往往用于治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病。美国食品与药品监督管理局(Food and DrugAdministration,FDA)批准的IVIG适应证包括慢性淋巴细胞白血病、儿童人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiency virus,HIV)感染、川崎病、异体骨髓移植、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、高致敏受者的肾移植或ABOi肾移植和多发性运动神经病等。

1. 2.IVIG的作用机制IVIG的主要成分。IgG由两条轻链和两条重链组成,其空间结构为“Y”字型,可以被木瓜蛋白酶或胃蛋白酶分解成Fab段和Fc段。Fab段和Fc段能与相应的抗原、补体、受体或配体结合而发挥作用。

Fc段介导的作用机制封闭激活性Fc段γ受体Fc段γ受体(Fc gamma receptor,FcγR)是人类IgG Fc段主要的结合受体,其分为3个亚型FcγRⅠ、FcγRⅡ和FcγR Ⅲ,其中Ⅱ型分为a、b、c3个亚型,Ⅲ型分为a、b2个亚型。在人类6种FcγR中,FcγRⅡb是唯一的抑制性受体,而其它的FcγR均为激活性受体。

免疫复合物(immune complex,IC)与巨噬细胞、树突状细胞(dendritic cell,DC)或中性粒细胞表达的激活性FcγR结合后会启动炎症反应。应用IVIG能使患者血浆内IgG滴度上升,而高滴度的IgG与IC竞争激活性FcγR,使得IC和受体的结合减少,从而减少炎症反应发生。封闭激活性FcγR是IVIG治疗特发性血小板减少性紫癜(idiopathic thrombocytopenic purpura,ITP)的机制之一。

上调抑制性FcγRⅡb表达IVIG中部分IgG在Fc段带有一个唾液酸化的糖蛋白,唾液酸化的Fc段在IVIG中含量较低,能与小鼠巨噬细胞上的细胞内特异性黏附分子捕获非整合素(specific

intracellular adhesion molecule-grabbing nonintegrin,SIGN)受体1或者人类DC上的DC-SIGN分子结合,使细胞释放可溶性介质,这些可溶性介质作用于效应细胞,使效应细胞上的FcγRⅡb表达增加。增加的抑制性受体会与激活性受体竞争结合IC,从而导致启动炎症反应所需要的IC浓度升高,提高了炎症阈值,最终起到减轻炎症反应的作用。

结合新生儿Fc受体新生儿Fc受体(neonatal Fc receptor,FcRn)在血管内皮细胞上高表达,是一种保护性受体,可保护与其结合的IgG,避免被降解。未与FcRn结合的IgG被胞饮入内皮细胞后会被送到溶酶体中降解,而与FcRn结合的IgG则不会进入溶酶体,因此FcRn与IgG的代谢密切相关。研究表明IVIG在部分自身抗体或IC介导的疾病中是有效的。应用IVIG后,大量IgG结合FcRn使其处于饱和状态,减少自身抗体或IC与FcRn结合,从而加速自身抗体或IC的代谢。

肾移植受者长期使用免疫抑制剂易发生感染,其中最严重的是败血症,其在肾移植术后1年的发生率为5.4%。败血症涉及到促炎和抑炎信号通路的紊乱,而IVIG可调节促炎和抑炎过程,并有助于消除病原体,因此成为治疗败血症的潜在药物。多个关于临床试验的荟萃分析表明,IVIG或富含IgM和IgA的IVIG(IVIGAM)作为败血症的辅助治疗可显著降低患者的病死率,并且与仅含IgG的IVIG相比,IVIGAM的疗效更好。

然而,关于能从IVIG或IVIGAM中获益的败血症患者类型、理想的IVIG或IVIGAM种类、最佳的治疗剂量和时间等问题尚无明确答案,这些局限性限制了IVIG或IVIGAM在败血症治疗中的广泛应用。

总的来说,IVIG在肾移植中的应用具有很大的潜力,但需要更多的研究和临床实践来验证其安全性和有效性。同时,对于IVIG的价格和使用方法等问题也需要进行进一步的探讨和研究。除了在肾移植中的应用,IVIG还在其他领域有着广泛的应用。例如,IVIG可以用于治疗某些免疫缺陷疾病,例如X连锁免疫球蛋白血症、常见变异型免疫缺陷病等。这些疾病患者的免疫系统无法正常工作,导致感染和其他并发症的风险增加。通过使用IVIG,可以提供额外的免疫球蛋白,增强患者的免疫力,减少感染和其他并发症的风险。

此外,IVIG还可以用于治疗某些自身免疫性疾病,例如重症肌无力、神经肌肉疾病等。这些疾病通常会导致患者的免疫系统攻击自身的组织和器官,从而引起疼痛、肿胀、炎症等症状。通过使用IVIG,可以调节患者的免疫系统,减少炎症反应,从而缓解症状和提高生活质量。